IF=13.7|Wnt/β-catenin通路在抵抗铜死亡中潜在的促肿瘤作用

IF=13.7|Wnt/β-catenin通路在抵抗铜死亡中潜在的促肿瘤作用

铜死亡（Cuproptosis），作为一种独特的线粒体介导的细胞死亡机制，其根源在于细胞内铜离子的异常高水平积累，这一机制显著区别于经典的细胞凋亡、铁死亡及焦亡等路径。尽管铜死亡在癌症治疗领域展现出潜在的应用价值，但肿瘤细胞如何规避此死亡途径的分子基础尚未得到明确阐释。 

图1 铜死亡机制示意图 

近期，武汉大学口腔医院的研究团队在Cell Death and Differentiation 杂志（IF=13.7）上发表了题为“Dysregulated Wnt/β-catenin signaling confers resistance to cuproptosis in cancer cells”的研究论文。该研究揭示了异常激活的Wnt-β-catenin信号通路如何促进肿瘤细胞，特别是肿瘤干细胞的铜死亡逃避。其中，采用了源井构建的慢病毒（携带SLC31A1或TCF4的sgRNA）构建基因敲除细胞。

在正常生理状态下，Wnt-β-catenin信号通路扮演着精细调控细胞增殖、分化及维持干细胞稳态的关键角色。然而，在多种癌症的病理背景下，Wnt-β-catenin信号通路常发生异常激活，这不仅加速了肿瘤的生长进程，还赋予了肿瘤细胞对多种治疗手段的显著抗性。

本研究发现铜死亡过程伴随着Wnt/β-catenin通路的异常激活。机制上，本研究深入探究了铜离子与PDK1蛋白之间的直接相互作用，并阐明了这一互作如何驱动下游AKT分子的活化，进而激活Wnt-β-catenin信号通路。这一过程不仅增强了肿瘤干细胞的标志性特征，还显著提升了肿瘤细胞对铜死亡的抵抗能力。此外，研究还揭示了β-catenin/TCF4转录复合体能够特异性地结合于肿瘤干细胞ATP7B基因的启动子区域，通过上调该基因的表达来促进铜离子的外排，从而减少了细胞内铜的蓄积，间接削弱了铜死亡诱导剂的效果。

综上所述，本研究首次全面解析了肿瘤细胞，特别是肿瘤干细胞中铜死亡抵抗现象的分子调控网络，着重强调了铜离子与PDK1蛋白直接相互作用的生物学重要性，以及这一互作如何通过激活Wnt-β-catenin信号通路来强化肿瘤细胞的抗铜死亡特性。这一发现为癌症治疗策略的创新提供了坚实的理论基础，指出了通过靶向Wnt-β-catenin信号通路来增强铜死亡诱导剂疗效的潜在途径，特别是针对那些对传统疗法产生耐药性的肿瘤细胞。进一步而言，本研究还启发了采用铜死亡诱导剂（如Elesclomol-Cu）与Wnt-β-catenin信号通路抑制剂联合应用的新型治疗策略。这种双重靶向的治疗方案旨在同时提升铜死亡的效率并克服肿瘤细胞的抗性，为癌症治疗开辟了更为广阔的前景。

图2 Wnt/β-catenin信号通路调控肿瘤细胞铜死亡敏感性的分子机制

在细胞内部，铜离子作为关键微量元素，精细调控着包括AKT-GSK3β-β-catenin信号通路在内的多种生物过程，进而对肿瘤干细胞的生物学特性产生深远影响。此外，异常活化的Wnt/β-catenin信号通路，通过上调铜转运蛋白ATP7B的转录水平，构建了一个保护性的屏障，显著增强了肿瘤干细胞对铜死亡的抵抗能力。这项研究揭示了Wnt/β-catenin通路在抵抗铜死亡中潜在的促肿瘤作用。基因转录与铜代谢之间的相互作用可能对癌症等病理条件下铜死亡的调控具有广泛的意义。