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筛靶点：CRISPR文库vs传统组学？
在生命科学研究和精准医学领域，靶点筛选是一项至关重要的任务。它为疾病的诊断、治疗和药物研发提供了关键的方向。CRISPR技术的出现无疑为这一领域带来了革命性的变化。靶点筛选方法多种多样，通常应用传统组学方法和CRISPR文库筛选方法，但每种方法都有其优势和局限性，一起来了解一下吧。
传统组学方法在药物靶点筛选中扮演着重要角色，主要包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等。这些方法通过对生物样本中基因、转录本、蛋白质或代谢物的大规模检测与分析，揭示生物系统在不同生理或病理状态下的变化规律，从而找出可能与疾病相关的靶点。
图1.传统组学筛靶点
基因组学（Genomics）：侧重于研究生物体的全部基因组信息。例如，全基因组关联分析（GWAS）通过比较大量病例与对照人群的基因组序列，寻找与疾病性状显著关联的单核苷酸多态性（SNP）位点。这些关联位点可能位于基因的编码区或调控区域，从而影响基因的功能或表达水平，进而与疾病的发生发展相关联。
转录组学（Transcriptomics）：主要研究细胞在特定条件下转录出来的所有RNA转录本的集合。通过RNA测序（RNA-seq）技术，可以获取基因的表达水平信息，分析疾病组织与正常组织之间差异表达的基因。
蛋白质组学（Proteomics）：研究细胞或组织中的蛋白质组成、表达水平、修饰状态以及蛋白质之间的相互作用。基于质谱技术的蛋白质组学分析能够鉴定大量蛋白质，并定量分析其在不同样本中的差异。
代谢组学（Metabolomics）：研究生物体内代谢物的种类、数量及其变化规律。通过对血液、尿液、组织等样本中的代谢物进行检测，如气相色谱-质谱联用（GC-MS）、液相色谱-质谱联用（LC-MS）等技术，可以发现疾病状态下代谢途径的紊乱。
CRISPR/Cas9文库筛选技术是一种高效的基因功能研究方法。通过构建包含大量针对不同基因的导向RNA（gRNA）文库，并将其导入细胞群体中，利用Cas9蛋白对基因组进行编辑。然后通过特定的筛选策略，如细胞存活、增殖、表型变化等，可鉴定出与特定生物学过程或疾病相关的基因。
图2.CRISPR文库筛选靶点流程
| 对比 | CRISPR文库筛选 | 传统组学方法 |
| 优势 | 1. 直接评估基因功能 2.高通量功能验证 3.可发现新的药物靶点 4.快速验证因果关系 | 1.可以获得系统性的分子图谱； 2.适用于临床样本分析； 3.能够发现新的分子亚型； 4.有助于理解疾病异质性 |
| 局限 | 1. 主要局限于体外实验 2. 可能存在脱靶效应 3. 文库设计和质量控制要求高 4. 某些基因可能难以编辑 | 1. 相关性分析难以确定因果关系数据分析复杂, 2. 需要强大的生物信息学支持 3. 功能验证周期长 |
1. 功能验证方面
CRISPR文库筛选技术可直接研究基因的功能缺失或功能获得，明确基因在特定生物学过程中的因果关系。
2.筛选全面性
CRISPR文库筛选可在全基因组范围内无偏向性地筛选，理论上能够发现任何与筛选条件相关的基因，包括一些尚未被研究或功能未知的基因。
3.靶点可操作性
相比于传统组学方法筛选出蛋白质、代谢物等靶点，后续需复杂的药物设计研发过程（如开发蛋白质靶点小分子抑制剂或抗体药物），CRISPR文库筛选鉴定的靶点多为可直接编辑的基因，便于后续基因治疗药物研发，如单基因遗传病致病基因，可直接开发基因编辑策略。
应用实例：可以点击查看往期文章，文库应用系列 | CRISPR文库筛选在急性白血病研究中的应用，CRISPR文库丨解锁乳腺癌靶点筛选新思路！，CRISPR文库：为病毒研究打开新视角——初阶干货（一）等等。除此，还有很多CRISPR文库干货，欢迎查看，后续我们也将上线更多CRISPR文库相关的内容，敬请期待~
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参考文献：
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