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本研究利用靶向64种αKG依赖双加氧酶的CRISPR敲除筛选,首次发现TMLHE是介导HR阳性卵巢癌耐药的关键限速酶。机制上,αKG经TMLHE-肉碱轴调控位点特异性组蛋白乙酰化,促进核乙酰CoA供给,从而在DSB位点增强HR修复。体内联用米屈肼与顺铂可显著降低肿瘤负荷。
本研究揭示了SPP1-TRIM21-SOCS1轴调控干扰素应答并驱动肿瘤免疫抑制的新机制。胞内型SPP1通过结合E3泛素连接酶TRIM21阻止SOCS1降解,从而持续抑制IFN-γ-STAT1信号通路,导致ICB治疗耐药。体内实验证实靶向敲除SPP1可显著增敏抗PD-L1疗效。
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CRISPR 文库筛选突破传统单基因研究局限,可无偏向性筛选调控细胞表型的关键基因,是挖掘功能基因与药物靶点的核心手段。其基于流式分选的CRISPR筛选可通过分组测序解析 sgRNA 富集规律,大幅提升功能性靶点的筛选效率,适用于免疫、肿瘤靶点发掘领域。
产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)如何驱动结肠癌?本研究利用全基因组CRISPR筛选,成功鉴定出BFT毒素的宿主功能性受体——紧密连接蛋白Claudin-4。文章深入解析了BFT通过结合Claudin-4靶向切割E-cadherin、破坏肠道屏障的核心机制,精准定位其识别位点,为结直肠癌预防及抗感染治疗提供了全新靶点。
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