【文献解读】增强p53通路有效抑制结直肠癌，这个抑制剂的确有两把刷子

【文献解读】增强p53通路有效抑制结直肠癌，这个抑制剂的确有两把刷子

结直肠癌是全球第三大癌症，也是全球癌症死亡率第二高的癌症。然而，以5-氟尿嘧啶(5-FU)为主的结直肠癌的一线化疗药物受到严重的毒性、耐药性或患者不便的影响，疗效会有所下降。因此目前迫切需要新型化疗药物来高效治疗结直肠癌患者。卡巴他赛(Cabazitaxel, CBT)，一种微管蛋白抑制剂，可以促进微管蛋白的聚合，稳定微管，它在多西他赛难治性转移性前列腺癌和乳腺癌中显示出抗肿瘤活性。

然而，目前尚不清楚CBT是否能够有效抑制结直肠癌，其潜在的抑制机制又是如何运作的。针对这个问题，来自中山大学附属第六医院广东省结直肠盆底疾病重点实验室的Wen Zhang等研究人员在FEBS Open Bio上发表了名为“Cabazitaxel suppresses colorectal cancer cell growth via enhancing the p53 anti-tumor pathway”的文章。文章中报道了研究人员利用HCT116细胞系，筛选了160种FDA批准的药物，进行了一系列体外实验发现CBT通过增强P53抗癌通路，可有效抑制结直肠癌细胞的增殖和迁移。

Cabazitaxel通过激活p53信号通路抑制结直肠癌细胞生长

KEGG通路分析显示CBT治疗诱导的基因在众所周知的抗肿瘤p53信号通路中富集(图1)。进一步的基因集富集分析(GSEA)显示，在HCT116细胞中，p53通路基因与CBT上调的基因呈正相关，表明CBT确实增强了p53信号通路基因的表达(图2)。为了研究p53通路的激活是否在CBT治疗中起关键作用，研究人员利用CRISPR/Cas9系统，用两种不同的gRNAs敲除HCT116细胞中p53编码基因TP53，使用两个由源井生物提供的hTP53 gRNA KO质粒（YKO-RP003-hTP53, YKO-RP003-hTP53）构建TP53 KO1细胞和TP53 KO2细胞。MTT检测结果显示，TP53 KO1细胞和TP53 KO2细胞的CBT的IC50至少是HCT116细胞CBT的IC50的3倍以上。TP53 KO细胞对CBT的抗性增强，说明CBT对HCT116细胞的抑制效应依赖于TP53通路(图3)。这些结果证实了CBT主要通过激活p53通路来抑制HCT116细胞。

本研究中，源井生物提供了hTP53 gRNA KO质粒载体用于TP53基因敲除细胞的构建，最终验证了CBT主要通过激活p53通路抑制HCT116细胞。源井生物现提供TP53敲除现货细胞，一周内交付，仅需￥8000。点击了解更多详情>>  

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图1

图2

图3

综上所述，研究人员发现CBT可以有效地抑制结直肠癌的扩散和迁移。它通过增强多个p53下游效应基因的表达，促进细胞周期阻滞、细胞凋亡和抑制血管生成来抑制结直肠癌，这说明CBT在未来有可能成为结直肠癌治疗的另一种选择。

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