2019年，10项全球生物医药领域“首次”研究成果

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2019年，10项全球生物医药领域“首次”研究成果

1 一份全新的基因编码问世

2019年5月，英国剑桥大学医学研究委员会分子生物学实验室的詹森?钦(Jason W.Chin)团队成功地为大肠杆菌的完整基因组重新编写了遗传密码子，开启了改写生物基因编码的“先河”。研究人员历经2年的时间，将人工合成的61组密码子完全取代原有的64组密码子，并将其植入大肠杆菌中。研究人员将这种新生大肠杆菌命名为Syn61，其生长速度比一般大肠杆菌慢，形状较长。该项研究是迄今为止全球最庞大的基因编码替换研究，为生物学家合成完整人类基因组的梦想提供了一定的参考和指导意义。

研究人员指出，重新编码的基因组受病毒的影响较小，促使Syn61菌株对入侵的病毒有很好的抵抗性。此外，研究人员认为，编码蛋白质的转运核糖核酸RNA可以被改造并用于接附其他的非天然氨基酸，进而在细胞或生物体内合成新的多肽或蛋白质，为构建更广泛的蛋白质打开一扇全新的大门。

2 从头合成全新的蛋白质

几年前从头开始设计蛋白质几乎是不可想象的。2019年6月，美国华盛顿大学生物化学研究所、蛋白质研究所的戴维?贝克(David Baker)团队发表了通过蛋白质折叠电子游戏(Foldit)实现蛋白质全新设计的研究。Foldit可以根据参与者提供的一段无结构的氨基酸序列，通过计算机预测其天然结构。然而，运用Foldit从头设计整个蛋白质仍面临巨大的挑战——如何找到在特定结构中最低自由能状态下的氨基酸序列。

该团队重新研究Foldit并对其添加了新的设计规则。首先，Foldit玩家需要设定疏水残基的最小百分比(比如30%)。其次，Foldit玩家需要在二级结构序列中剔除甘氨酸和丙氨酸，尽量减少α-螺旋的形成。最后，Foldit玩家需要在设计的结构中排除分子内相互作用不足的大的氨基酸残基。将这些规则添加到Foldit之后，Foldit玩家获得了很多得分较高、结构紧密且稳定的球状蛋白质。

如今，Foldit蛋白质设计软件可通过在线方式准确设计蛋白质的结构并能精确到预期的形状，让更多的研究人员可以从头开始设计全新的蛋白质，获得多样性的蛋白质折叠方式。

3 全新捕获细胞图片的DNA显微镜

从光学显微镜、电子显微镜、荧光显微镜、光片显微镜到近年来发展火热的用于观察蛋白质三维立体结构的冷冻电子显微镜，显微镜的使用性能逐级在升高，标志着显微技术的日趋成熟。然而，上述显微技术无法捕捉细胞在基因组水平发生的事件。

2019年6月，美国霍华德?休斯医学院、麻省理工学院脑研究所的张锋团队开发了一种全新的显微镜：DNA显微镜——不依赖光或其他类型的光学器件，通过独特的成像模式，可将物理图像编码为DNA,并以精确的序列信息推断细胞分辨率的原始转录物的物理图像，从而实现在基因组水平上对细胞的观察。

与以往的显微技术不同，DNA显微镜不仅仅是一种新技术，更是对之前显微镜使用方式的一种超越。通过DNA显微镜，我们可以直接构建细胞图像，并积累大量的基因组信息。此外，DNA显微镜的出现可能潜在地识别出最适合靶向特定癌细胞的免疫细胞，有望加速免疫疗法的发展，帮助患者免疫系统对抗癌症。

4 扩大RNA编辑范围的“剪刀手”

近年来，基因编辑技术CRISPR/Cas9从单一的剪切基因不断扩展成对基因表达的调控、基因突变位点纠正的具有多功能的“基因工具包”。CRISPR/Cas9对基因组DNA碱基的编辑是不可逆的、永久性的改变，在某些情况下可能会面临一些潜在的问题。为此，研究人员将编辑靶标转向了DNA的转录产物RNA——负责传递DNA的遗传信息，并指导下游蛋白质的翻译。编辑修改RNA可以避免对基因组DNA的不可逆修改，又可以间接纠正下游突变的蛋白质。

2019年7月，张锋团队在已有的RNA编辑技术REPAIR——特异性地将RNA上的腺嘌呤碱基(A)修改为与鸟嘌呤碱基(G)结构类似的肌苷(I)——基础上，又发表了用于特异性交换胞嘧啶碱基(C)为尿苷碱基(U)的RNA编辑策略RESCUE.RESCUE不仅扩大了对RNA的编辑范围，还实现了对翻译后修饰位点可逆、精准的编辑，降低了对在靶RNA编辑的干扰，大大扩展了CRISPR/Cas9工具可靶向的范围。

5 美国首例CRISPR/Cas9基因治疗的镰刀型细胞贫血症患者

2019年，基因编辑技术CRISPR/Cas9被认为是在临床试验使用的元年。CRISPR Therapeutics公司与Vertex公司发起的I/II期临床试验中，第一名美国镰刀型细胞贫血症(SCD)患者维多利亚?格雷(Victoria Gray)接受了CTX001的治疗，这是一种自体、经CRISPR/Cas9基因编辑的造血干细胞疗法。CRISPR Therapeutics公司在2019年2月份已宣布，第一名接受CTX001治疗的β-地中海贫血症患者是在德国接受的治疗，在治疗后的4个月病情有所改善。

对镰刀型细胞贫血症的治疗，研究人员只是编辑了一种单一类型的细胞，这意味着这些改变只会影响被治疗的个体，不会传给其他代人。换句话说，试验性治疗仅对人体的红细胞进行改变。美国得克萨斯州莱斯大学生物工程学院的研究人员说：“使用CRISPR/Cas9也会产生一定的意外风险。CRISPR/Cas9可以将一个基因的双链切开，但不可避免会产生基因脱靶。即便目前出现的一些非常精确的CRISPR/Cas9版本，脱靶的削减数量也永远不会为零。”

6 首次在人类造血干细胞中编辑CCR5基因

2019年9月，北京大学-清华大学生命科学联合中心的邓宏魁及合作团队基于基因编辑技术CRISPR/Cas9对人类造血干细胞中的CCR5基因进行编辑，并将其移植到同时患有艾滋病和急性淋巴细胞白血病的患者体内，实现了造血系统的重建。

就可行性而言，人类造血干细胞移植技术在医学领域应用较成熟。“柏林病人”成功治愈的案例说明，以CCR5基因为靶点已成为抵抗人类免疫缺陷病毒感染替代的疗法。CRISPR/Cas9已被广泛用于编辑哺乳动物细胞的基因组。

就安全性而言，利用新型的非病毒转染方式编辑造血干细胞中的CCR5基因，经过编辑的造血干细胞能够分化成多种谱系细胞，且保留CCR5基因编辑效果长达19个月。但是，基因脱靶或与遗传相关的副作用未在本研究中显示。

从艾滋病基因治疗领域来说，该项工作不仅探索了CRISPR/Cas9在人类造血干细胞中实现精准基因治疗的可行性和安全性，还为进一步完善利用基因编辑技术治疗和治愈艾滋病提供了重要的参考和指导意义。

7 首次揭晓秀丽隐杆线虫完整的神经连接图谱

大脑是复杂的有机体，它如何支配错综复杂的神经网络去执行对应的功能?这其中又是怎样的连接模式?连接组学(Connectomics)的创立恰好可以通过绘制大脑区域和神经系统中的无数神经连接的结构来探寻导致某一行为的特定神经环路，揭开神经元与特定行为之间的映射关系。

2019年7月3日，美国艾伯特?爱因斯坦医学院的斯科特?埃蒙斯(Scott Emmons)团队构建出两种性别的秀丽隐杆线虫成体个体的完整神经连接图谱，揭示了两种性别的秀丽隐杆线虫从感觉输入到终端输出的完整神经连接模式，包括各个神经元之间的连接、神经元与肌肉或其他组织之间的连接，以及肌肉组织之间的连接，并提供了这些连接强度的预估数据。

该研究显示，这两种性别的秀丽隐杆线虫的神经系统的性别差异高达30%，主要集中于其生殖功能。这两种性别的秀丽隐杆线虫都存在的神经元是在物理和化学环境中为头部运动和导航提供感觉输入和决策的中枢神经元，其突触连接路径是相似的，但突触强度是不同的。

该团队揭秘秀丽隐杆线虫完整神经连接图谱的工作极大地扩展了线虫分支运动神经元的表征、鉴定了性别信号通路中的中间神经元以及建立了神经元之间信号传输的层级结构，进一步强调了连接组学对研究神经系统与动物行为之间关系的重要作用。更重要的是，秀丽隐杆线虫的神经系统中含有某些与人类神经系统相同的分子，我们不妨借助秀丽隐杆线虫的神经图谱去逐步了解人脑内部的世界，这样既可以慢慢揭开人脑的神秘面纱，还可以为某些疾病的研究寻找新的突破口。相信在不久的将来，我们可以听到人脑的神秘面纱被揭开的喜讯。

8 中国原创阿尔茨海默病治疗新药GV-971上市

2019年12月29日，中国原创阿尔茨海默病(AD)治疗新药甘露寡糖二酸钠(GV-971)宣布上市。在此之前，国家药品监督管理局(NMPA)于2019年11月2日有条件批准了GV-971上市注册申请，用于治疗轻度至中度AD,改善患者认知功能。

AD发病病因并不明确，主要认为与大脑内β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积形成的老年斑和Tau蛋白过度磷酸化导致的神经元纤维缠结引起的神经元凋亡有关。自发现AD以来，全球用于临床治疗的药物有限，其临床获益也不很理想。随后，国际制药巨头投入了巨资用于研发新的AD治疗药物，可是部分以宣告失败而终。例如，美国强生公司与辉瑞公司联合研发的Bapineuzumab以及瑞士罗氏公司研发的Gantenerumab分别于2012年和2014年止步于III期临床试验。2016年，英国阿斯利康公司和美国礼来公司联合宣布III期临床试验药物Solanezumab失败。2017年，美国默克公司宣布终止治疗轻中度AD新药Verubecestat的III期临床试验。2018年，制药巨头前仆后继，迎难而上，但也未能坚持下去，最后还是宣布停止。

中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的AD治疗新药GV-971的36星期临床试验的结果令人振奋，为AD患者带来了希望和曙光，填补了这一领域17年无新药上市的空白。GV-971通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢神经炎症，降低β-淀粉样蛋白的沉积及Tau蛋白的过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。在新药研发的道路上，以中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员为代表的科研团队坚韧不拔、不畏艰辛地付出，为我国首例AD治疗原创药的开发彰写了新的一页，其未来可期。

9 猪-猴首次合体

人类多能干细胞(hPSC)具有自我更新和产生多种类型细胞的能力，并可能在其他哺乳动物中产生人体器官，以供未来异种器官移植所用。多能干细胞注射以补充囊胚被认为是产生异种器官最有前途的方法。然而，伦理问题阻碍了人类对胚胎发育后期嵌合体的研究。灵长类胚胎干细胞(ESC)具有与人类ESC相似的多功能性，是研究物种间嵌合体的良好模型。然而，灵长类ESC能否用于异种移植尚不清楚。

2019年11月，中国科学院动物研究所和中国科学院干细胞与再生医学创新研究院的研究团队评估了食蟹猴胚胎干细胞(cmESC)在猪中的嵌合能力。研究人员通过一种优化的培养基，增强了食蟹猴胚胎干细胞的抗凋亡能力，并促进了嵌合胚胎的发育。他们将改良的cmESC(D-ESC)注入猪囊胚中，可以进一步分化成3个胚层的细胞。最终，研究人员获得了2个新生儿种间嵌合体，其中D-ESC在猪模型中具有整合并分化为功能细胞的能力，但总体嵌合率较低。

遗憾的是，这2个新生儿种间嵌合体均在1星期内死亡。研究人员表示，对其死亡机制尚不清楚，希望在后续研究中进一步探讨并优化实验方案。研究人员认为，若想让种间嵌合体早日应用于临床，还需要克服2个难点：一是需要通过提高cmESC的多能性来提高纯合的嵌合效率;二是需要弄清楚关于影响异种嵌合体发育效率的分子机制。不过，这项工作将有助于促进异种器官在未来的形成、发展。如果可以，研究人员希望通过种间囊胚互补的方式，克服异种器官重组的障碍，进一步在大动物模型中产生具有组织特异性功能的细胞和器官。

10 全球首款针对实体瘤的细胞免疫疗法LN-145有望获批上市

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)在恶性血液肿瘤治疗中凸显优势，但在治疗大多数实体瘤方面则显得力不从心。到目前为止，CAR-T在治疗实体瘤方面面临诸多挑战，如宿主和肿瘤微环境阻碍CAR-T的疗效。在实体瘤中，基于免疫检查点阻断(ICB)治疗或是肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)治疗显得更为有效。

2019年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准TIL治疗方法LN-145为突破性的用于治疗化疗后复发或转移性宫颈癌患者的首款实体瘤免疫疗法。TIL疗法是一种自体过继性T细胞癌症免疫疗法。它从患者体内获取TIL,然后在体外通过IL-2细胞因子刺激TIL的扩增。这种扩增不仅可以增加TIL的数量，还可以激活TIL对抗肿瘤的能力。随后，将体外扩增的TIL再回输患者体内，实现强效杀伤肿瘤的功能。

治疗晚期宫颈癌患者的早期临床试验效果良好。在27名复发、转移性或持久性宫颈癌患者中，疗法达到44%的客观缓解率(ORR)和89%的疾病控制率(DCR)。在接受1次治疗之后，1名患者已完全缓解，9名患者部分缓解。

这一临床试验结果让美国Iovance Biotherapeutics公司加快递交LN-145生物制剂许可申请(BLA)，希望其尽早上市，为肿瘤患者带来更多的治疗福音。

源井生物是海外归国人员和生物科技领域行业精英联合创建的高科技企业，坐落于广州高新技术产业的示范基地——科学城。源井生物拥有1000平方的实验室和办公区域，包含基因编辑技术平台，细胞生物学技术平台和斑马鱼研究技术平台。源井生物是以提供基因编辑载体/病毒/细胞，原代细胞和斑马鱼相关产品及服务的高科技企业，旨在为客户提供更好的细胞或动物水平研究的基因编辑工具。

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