Nature子刊：成功抑制与AAV相关的免疫反应

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Nature子刊：成功抑制与AAV相关的免疫反应

Genethon的一个研究小组与CNRS/Inserm和生物技术公司Spark Therapeutics合作，在《Nature Medicine》杂志发文， IdeS酶，它成功地抑制了由于自然免疫或基因治疗而产生的AAV抗体引起的免疫反应。

基因治疗包括使用载体将治疗基因注入生物体，这种“运输工具”能够穿过细胞和细胞核的所有生物屏障。最常用的载体来自病毒，如腺相关病毒（AAV），特别是用于针对肌肉、肝脏、眼睛等的基因治疗。在许多情况下，一旦接触到这种病毒，身体就会产生已知的中和免疫球蛋白（IgG），即抑制AAV的特异性抗体。据认为，30%到50%的人对大多数用于治疗目的的AAV进行了自然免疫。因此，目前很多患者无法从AAV基因治疗中获益。此外，首次注射AAV会导致对载体的免疫反应，从而对任何后续的AAV基因治疗屏蔽。

克服这一障碍是治疗更多病人的一个重要因素。因此，由Genethon研究人员Giuseppe Ronzitti、CNRS Inserm研究人员Sébastien Lacroix Desmazes和生物技术公司Spark Therapeutics的Federico Mingozzi领导的研究小组使用动物模型来测试IdeS酶的功效，IdeS酶是一种自然减少抗体作用的内肽酶，以中和IgG免疫球蛋白引起的免疫反应。

这项研究分两步进行：研究人员在注射相同血清型的基因治疗载体之前，将IdeS酶注射到抗AAV-IgG中和的受试者体内，然后观察IdeS治疗中和抗体的作用。这第一步证明了这种方法对具有自然免疫力的受试者的有效性。

然后，研究小组对这种方法进行了测试，以期能够重新注入基因治疗药物。所以，他们给了第一剂AAV载体，然后在注射IdeS后给了第二剂。他们观察到，IdeS通过降低循环抗体水平，允许重新接受给药载体。

这两项研究表明，用IdeS治疗可以重复给药AAV基因治疗。这是治疗罕见基因疾病的一个重要和有希望的步骤，因为如果这项技术的疗效在人类身上得到证实，它将使在患者出现疾病的最初症状时进行治疗和在必要时重新注射基因治疗产品成为可能。

“在人类身上试验这种创新方法指日可待，未来，尽管体内存在抗体，AAV阳性患者也有可能受益于基因治疗。这也可以使患者在出现疾病的第一症状（例如影响肝脏）后立即接受治疗，并在必要时以有效的方式重新进行基因治疗。”

“这项研究是朝着解决一个复杂而根本的问题迈出的重要一步，即对可能需要基因治疗的患者重复进行基因治疗，以及对由于其免疫系统中存在中和抗体而在今天不符合基因治疗条件的患者进行治疗。”Genethon首席执行官Frédéric Revah说。

原文检索：IgG-cleaving endopeptidase enables in vivo gene therapy in the presence of anti-AAV neutralizing antibodies 2020, NatMed.

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