IF=23.2 | 源井Luc细胞助力揭示燕麦β-葡聚糖改善结直肠癌免疫治疗响应

文献速览

免疫检查点抑制剂在结直肠癌中疗效不佳，肠道菌群调控免疫，但缺少机制明确、可临床应用的饮食干预手段。近日，华中科技大学同济医学院研究团队于Cell Host & Microbe发表最新研究，证实燕麦β-葡聚糖可增敏抗PD-1治疗；其通过富集F.prausnitzii（普氏栖粪杆菌），产生丁酸、IPA双代谢物，分别激活树突状细胞、强化CD8⁺T细胞杀伤，协同重塑抗肿瘤微环境。同时临床队列显示F.prausnitzii、丁酸/IPA水平可预判免疫治疗疗效，人体干预试验证实补充燕麦β-葡聚糖安全，可上调该菌群与代谢物，构建完整肠-肿瘤免疫调控轴，为肠癌免疫治疗提供口服营养辅助新策略。 该研究中，源井生物提供 MC38-Luc 细胞 助力证明燕麦β-葡聚糖增敏抗PD-1的效果不局限皮下瘤， 在原位临床相关肿瘤模型同样稳定起效。

研究路线

• 小鼠体内药效： 皮下、原位结直肠癌模型证明燕麦β-葡聚糖可显著增强抗PD-1抗肿瘤效果，多组学揭示肿瘤免疫通路活化特征。
• 菌群定位： 抗生素、无菌鼠、单菌定植多模型，确定肠道F.prausnitzii是燕麦β-葡聚糖发挥作用的必需介质。
• 代谢物筛选与验证： 代谢组筛选F.prausnitzii特征产物丁酸、IPA，动物回输实验证明二者共同介导免疫增效。
• 分子机制： 丁酸通过HDAC8/H3K27ac/NF-κB通路激活DC，IPA单独促进CD8⁺T细胞杀伤，二者分工协同重塑抗肿瘤微环境。
• 临床转化： 多免疫治疗队列验证菌群-代谢物可作为疗效标志物；人体干预试验证实燕麦β-葡聚糖安全，可上调F.prausnitzii、丁酸与IPA。

研究结果

1.燕麦β-葡聚糖联合抗PD-1显著抑制结直肠癌并激活机体免疫通路

研究通过皮下与原位MC38结直肠癌小鼠模型证实，燕麦β-葡聚糖联合aPD-1可显著抑制肿瘤增殖、延长小鼠生存期；肿瘤RNA测序显示共处理组趋化、白细胞迁移、NK细胞、抗原呈递等免疫通路显著富集，且联合干预无明显脏器毒性，安全性良好。

图1.在小鼠肿瘤模型中，燕麦β-葡聚糖可通过免疫调节增强PD-1阻断效应

2.联合方案特异性提升肿瘤效应T细胞与成熟树突状细胞浸润

研究利用流式与免疫组化证实，燕麦β-葡聚糖联合aPD-1可显著提升肿瘤内IFN-γ阳性CD8⁺、CD4⁺效应T细胞，同时大量成熟DC（CD80/CD86/IL-12高表达）浸润，外周免疫细胞同步活化，其他固有免疫细胞无明显改变，说明该组合特异性增强适应性抗肿瘤免疫。

图2.燕麦β-葡聚糖通过协同调节T细胞与树突状细胞（DC），增强PD-1介导的抗肿瘤免疫反应

3.肠道菌群是燕麦β-葡聚糖增效的必需介质，F.prausnitzii为核心功能菌

研究发现抗生素清除菌群后燕麦β-葡聚糖失去增效能力；宏基因组、随机森林筛选确定F.prausnitzii为核心功能菌；无菌鼠、活菌灌胃、OT-I过继T细胞实验证明， 单独补充F.prausnitzii即可重现联合免疫活化与抑瘤效果， 而大肠杆菌无作用；临床队列显示免疫治疗应答患者基线F.prausnitzii丰度显著更高。

图3.普拉苏尼茨梭菌（F.prausnitzii）的富集作用介导了燕麦β-葡聚糖联合aPD-1抗体的抗肿瘤效应

4.F.prausnitzii分泌丁酸、IPA介导抗肿瘤免疫增效

研究通过代谢组筛选得到丁酸、IPA、核糖醇三种F.prausnitzii特征代谢物；细菌上清回输实验证实活菌分泌代谢物是抑瘤关键；小鼠体内补充丁酸+IPA可模拟燕麦β-葡聚糖的免疫增效作用；结直肠癌患者粪便与血浆中两种代谢物水平与F.prausnitzii丰度、免疫治疗疗效正相关。

图4.普拉氏梭菌产生的丁酸盐和异丙醇（IPA）是提升燕麦-β-葡聚糖免疫疗法疗效的关键因素

5.丁酸经HDAC8/H3K27ac/NF-κB通路激活树突状细胞与T细胞

体外机制发现：丁酸不直接激活DC，但可通过抑制HDAC8、提升H3K27ac修饰，促进NF-κB p65入核，上调CD80/CD86/IL-12；HDAC8抑制剂可复刻丁酸作用，NF-κB阻断则完全消除DC活化；同时丁酸可直接上调CD8⁺T细胞活化分子与杀伤能力，体内联用aPD-1显著提升肿瘤浸润效应免疫细胞。

图5.丁酸盐可激活树突状细胞（DCs）和CD8+T细胞以增强抗肿瘤免疫反应

6.IPA特异性增强CD8⁺T细胞杀伤功能，与丁酸协同起效

IPA不影响树突状细胞成熟，但可独立上调CD8⁺T细胞CD25、CD69、IFN-γ表达，增强肿瘤特异性杀伤；IPA联合aPD-1可有效抑制肿瘤生长，仅提升肿瘤内CD8⁺T细胞，不改变DC浸润水平，明确两种代谢物分工不同、协同起效。

图6.IPA可激活CD8+T细胞以增强抗肿瘤免疫功能

7.人体干预验证燕麦β-葡聚糖安全有效，可上调F.prausnitzii及代谢物

通过开展为期60天人体单臂干预试验，每日补充燕麦β-葡聚糖安全性佳，仅轻微胃肠道不良反应；干预后受试者血浆丁酸、IPA显著上升，基线低膳食纤维人群肠道F.prausnitzii丰度明显提升，证实该营养干预可在人体内调控目标菌群与关键免疫代谢物。

图7.在一项单臂探索性研究中，燕麦β-葡聚糖能够安全有效地提升普拉森氏菌及其代谢产物丁酸盐和异丙醇的含量

文章小结

该研究利用皮下、原位结直肠癌小鼠模型及多组学分析，证实燕麦β-葡聚糖可选择性富集肠道F.prausnitzii；F.prausnitzii分泌丁酸与IPA，丁酸通过HDAC8/H3K27ac/NF-κB通路促进树突状细胞成熟活化，IPA特异性增强CD8⁺T细胞抗肿瘤杀伤能力，两种代谢物协同重塑肿瘤免疫微环境，显著提升抗PD-1免疫治疗疗效； 结直肠癌免疫治疗患者基线F.prausnitzii、血浆丁酸与IPA水平可作为疗效预测标志物，人体干预试验证实燕麦β-葡聚糖补充安全且可上调上述菌群与代谢物，为结直肠癌免疫联合营养干预提供完善机制依据与可落地临床策略。

源井生物提供的支持

本研究利用源井生物提供的MC38-Luc细胞构建盲肠原位肠癌模型，直观验证燕麦β-葡聚糖协同抗PD-1的体内抗肿瘤效果，并完整还原肠-肿瘤免疫互作生理环境，为肠癌免疫治疗提供口服营养辅助新策略。

欢迎咨询！