前沿分享|靶向CysLTR1“解除” 髓系抑制，激活 CD8⁺T 抗肿瘤免疫

引言

肿瘤相关慢性炎症会诱导 应急髓系生成 ，促使骨髓祖细胞向髓系谱系偏移，大量产生具有免疫抑制、促肿瘤作用的多形核髓源抑制细胞（PMN-MDSC），进而抑制适应性免疫、促进肿瘤增殖、侵袭转移及免疫治疗耐药。然而目前肿瘤驱动下粒细胞生成的谱系定型、功能极化及颗粒合成的分子调控机制尚不清晰。本研究首次发现， 半胱氨酰白三烯受体 1（CysLTR1）是调控肿瘤相关应急髓系生成的核心靶点。 CysLTR1 经 STAT3 依赖方式被诱导表达，通过 MXD1/NFE2 转录轴调控中性粒细胞颗粒从头合成与功能重编程；基因敲除或药物抑制 CysLTR1 可重塑中性粒细胞为抗肿瘤表型、增强 CD8⁺ T 细胞抗肿瘤免疫，在多种肿瘤模型中克服抗 PD-1 治疗耐药。这项工作为癌症免疫联合治疗提供全新靶点与“解除中性粒细胞免疫抑制”新策略。

研究目的

• 筛选并鉴定调控肿瘤应急髓系生成的关键基因 CysLTR1，明确其在髓系祖细胞分化、中性粒细胞成熟中的作用；
• 解析 CysLTR1 调控中性粒细胞颗粒合成、免疫抑制功能的分子转录机制（MXD1/NFE2 轴）；
• 验证 CysLTR1 缺失 / 抑制对肿瘤生长、T 细胞浸润及抗肿瘤免疫的影响；
• 评估 CysLTR1 抑制剂与抗 PD1 联用的抗肿瘤免疫协同疗效； 并在人类肿瘤样本及公共队列中验证其临床相关性。

研究路线

• 多数据集筛选锁定CysLTR1，验证其在肿瘤中性粒细胞中特异性高表达；
• 基因敲除 / 药物抑制CysLTR1，探究对骨髓髓系分化、中性粒细胞成熟及肿瘤生长的影响；
• 单细胞解析CysLTR1介导的中性粒细胞分化转录程序与功能重编程；
• 体内验证CysLTR1抑制可增敏抗PD1免疫治疗；
• 人类细胞、肿瘤组织及临床队列验证CysLTR1表达与预后、免疫治疗响应的相关性。

主要结果

1. CysLTR1 在肿瘤相关中性粒细胞中特异性高表达，主导应急髓系生成

多数据集交集筛选仅发现CysLTR1为共有差异基因；其特异性在髓系细胞高表达，尤以肿瘤浸润 Ly6G⁺中性粒细胞最高，随肿瘤进展表达逐步上调。CysLTR1 主要在粒 - 单核祖细胞（GMP）中表达，缺失后小鼠骨髓造血祖细胞谱系发生改变，GMP 比例升高、CMP/MEP 减少；体外及体内实验证实 CysLTR1 缺失会阻滞中性粒细胞成熟，幼稚粒细胞累积、成熟中性粒细胞减少，同时抑制 NET 形成。

图1.CysLTR1的表达主要在肿瘤相关中性粒细胞中上调。

2. 敲除/抑制 CysLTR1 显著抑制肿瘤生长、重塑肿瘤微环境免疫格局

CysLTR1⁻/⁻小鼠及髓系特异性敲除小鼠多种肿瘤生长显著受抑、生存期延长；骨髓移植、中性粒细胞耗竭实验证实中性粒细胞是 CysLTR1 促肿瘤的核心效应细胞。CysLTR1 缺失后，肿瘤浸润 Ly6G⁺中性粒细胞减少、巨噬细胞和树突状细胞增多，中性粒细胞从促肿瘤 N2 表型向抗肿瘤 N1 表型转换；脾切除可进一步增强抑瘤效果，证实脾脏髓系生成也参与该过程。

图2.CysLTR1基因缺陷可减弱肿瘤诱导的髓系造血并抑制肿瘤进展。

3. CysLTR1 缺失减弱 PMN-MDSC 免疫抑制，增强 CD8⁺ T 细胞抗肿瘤应答

CysLTR1 敲除 / MTK 处理后，肿瘤内 CD3⁺/CD4⁺/CD8⁺T 细胞浸润显著增加、Treg 减少，耗竭型 PD1⁺TIM3⁺T 细胞比例下降。CysLTR1 缺失的中性粒细胞 T 细胞抑制能力显著降低，抗原呈递能力提升（CD40/CD86 上调），可有效激活 CD8⁺T 细胞增殖及 IFNγ、颗粒酶 B 效应分泌；同时肿瘤 M2 样巨噬细胞极化减少。

图3.CysLTR1基因敲除可减轻 PMN - MDSC 和中性粒细胞活性，并增强抗肿瘤T细胞免疫功能，从而使肿瘤对抗PD-1疗法产生敏感性。

4. CysLTR1 经 MXD1/NFE2 轴调控中性粒细胞颗粒从头合成

RNA-seq 显示 CysLTR1 缺失显著下调中性粒细胞脱颗粒、炎症相关通路；CysLTR1 调控 Elane、Mmp8/9、Mpo、S100a8/a9 等颗粒核心基因表达。转录因子 MXD1、NFE2 是 CysLTR1 下游关键分子，可直接结合颗粒基因启动子；敲低 NFE2 可重现 CysLTR1 缺失表型，过表达则回补表型，明确CysLTR1-MXD1/NFE2 - 颗粒基因调控轴。

图4.CysLTR1在紧急粒细胞生成过程中对中性粒细胞颗粒从头合成的转录调控

5. STAT3-AKT/ERK 通路介导 CysLTR1 转录激活

肿瘤微环境GM-CSF+IL-6激活STAT3，STAT3直接结合CysLTR1启动子并上调其表达；CysLTR1激活后进一步磷酸化AKT/ERK，上调MXD1/NFE2及颗粒基因，形成完整信号通路。STAT3抑制剂可显著下调CysLTR1表达，阻滞中性粒细胞分化与颗粒合成。

图5.STAT3介导的CysLTR1上调通过激活 AKT 和ERK通路，促进中性粒细胞颗粒及囊泡相关基因的合成。

6. 人体系及临床队列验证 CysLTR1 的肿瘤临床价值

人外周血中性粒细胞中敲低 CYSLTR1可抑制促肿瘤分化、提升抗原呈递表型；乳腺癌组织中 CysLTR1⁺中性粒细胞高伴随 S100A9 高、CD8⁺T细胞浸润减少。多肿瘤TCGA队列中，CYSLTR1高表达患者总生存期更差；免疫治疗响应者CYSLTR1及颗粒特征评分更低，CysLTR1高表达与CTL浸润负相关，可作为免疫治疗预后标志物。

图6.CysLTR1基因表达及中性粒细胞颗粒与囊泡合成与人类癌症的预后相关。

研究意义与创新点

• 机制创新： 首次定义CysLTR1为肿瘤应急髓系生成的核心调控因子，建立STAT3-CysLTR1-AKT/ERK-MXD1/NFE2 - 中性粒细胞颗粒合成全新调控通路；
• 表型创新： 揭示CysLTR1驱动中性粒细胞向促肿瘤MDSC样表型极化，靶向CysLTR1可实现中性粒细胞 “解除免疫抑制” 重编程；
• 转化创新： 临床常用药物孟鲁司特可靶向CysLTR1，与抗PD1联用能克服免疫治疗耐药，成本低、安全性高，具备快速临床转化潜力；
• 临床价值： CysLTR1及中性粒细胞颗粒特征评分可作为肿瘤预后、免疫治疗响应的新型生物标志物。

文章小结

本研究明确CysLTR1是连接炎症信号、应急髓系生成与肿瘤免疫逃逸的关键枢纽；炎症因子通过STAT3上调 CysLTR1，经 AKT/ERK 通路激活MXD1/NFE2，驱动中性粒细胞颗粒合成与促肿瘤MDSC样极化。基因敲除或临床药物抑制CysLTR1，可重编程中性粒细胞抗肿瘤表型、提升 CD8⁺T细胞应答，有效克服抗PD1治疗耐药。研究为肿瘤免疫治疗提供了全新髓系靶向靶点，也为孟鲁司特老药新用、开展免疫联合治疗奠定了理论与实验基础。

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CYSLTR1基因， 也被称为CysLT1或CYSLT1R，编码的蛋白质是一种G蛋白偶联受体（GPCR），主要负责识别和响应半胱氨酰白三烯（CysLTs），这是一种在炎症反应中起关键作用的脂质介质。 CYSLTR1在多种疾病中扮演重要角色，特别是在炎症和过敏性疾病中。 如果您也想针对CYSLTR1展开研究，源井生物可为您提供CYSLTR1基因敲除细胞，涵盖THP-1、293T、Jurkat, Clone E6-1细胞系，还有更多热门靶点KO细胞， 保证WB！ 低至￥5980。如果您有个性化基因编辑的需要，欢迎咨询！

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参考文献

Wang Y, Liu X, Zhang J, et al. Targetting CysLTR1 alleviates myeloid suppression and activates CD8⁺ T cell anti-tumor immunity. Nature Cancer. 2026;7(3):1174-1187. doi: 10.1038/s43018-026-01174-7.