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精准分化！iPS 细胞打造 EHM 心肌移植物，推动心衰再生治疗临床应用

在全球范围内，心力衰竭仍是心血管疾病领域的重大挑战，现有治疗手段难以实现受损心肌的再生修复。2025年3月，题为Engineered heart muscle allografts for heart repair in primates and humans的一项研究在《Nature》发布，该研究 聚焦 iPS 细胞来源的心外膜工程化心肌（EHM）同种异体移植物 ，经多模型验证其效果与安全性：恒河猴与人类 EHM 关键特性一致且无残留多能干细胞；裸鼠、健康及心衰恒河猴模型中，EHM 显著改善心脏功能、实现长期留存并明确安全剂量与免疫方案；人类晚期心衰患者中，EHM 成功留存并再生心肌，患者病情稳定无严重副作用。 研究为 EHM 临床转化提供完整证据链，解决心肌再生核心难题，推动晚期心衰再生治疗迈向临床，奠定后续试验基础。

心肌细胞植入是修复衰竭心脏的潜在策略，但长期面临三大核心难题：

1. 细胞留存与疗效失衡 ：现有方案难以实现心肌细胞的长期留存，无法形成可持续的治疗效果，难以改善心脏结构与功能。

2 .安全性风险突出 ：直接植入心肌细胞易引发心律失常、肿瘤生长等严重副作用，限制临床应用。

3. 动物模型转化局限 ：小动物（如啮齿类）异种移植研究中，强烈的免疫反应导致移植物难以长期存活（尚无研究证明其在免疫功能正常动物中能存活超 3 个月），且无法可靠预测大动物及人类的治疗结果；而自体移植存在技术复杂性高、难以规模化应用的问题。

基于此，研究团队提出核心假设：能否通过由 iPS 细胞衍生的心肌细胞与基质细胞构建的心外膜工程化心肌（EHM）同种异体移植物，实现慢性衰竭心脏的结构与功能再生，且无严重副作用，从而有助于推进心力衰竭的人类临床试验。

1. 恒河猴与人类 EHM 特性比较：奠定临床转化模型基础

为明确恒河猴 EHM 能否作为人类 EHM 临床转化的可靠模型，研究团队构建了恒河猴 iPS 细胞来源的 EHM 与人类 GMP 级 iPS 细胞来源的 EHM，通过流式细胞术、单细胞 RNA 测序（snRNA-seq）及收缩功能检测，系统比较两者在细胞组成、结构及收缩性能上的差异。结果显示，两类 EHM 在关键指标上高度一致：细胞组成方面，恒河猴与人类 EHM 中 ACTN2 + 心肌细胞比例分别为 69±3%、81±3%；收缩功能方面，均能在电刺激下产生稳定收缩力；结构特征方面，肌节排列均规则有序。更重要的是，snRNA-seq 未在两类 EHM 中检测到残留多能干细胞，直接排除了肿瘤形成风险，这 为后续以恒河猴为模型开展 EHM 安全性与有效性研究提供了核心依据。

图1. 恒河猴工程化心肌（EHM）的制备与表征

2. 裸鼠模型初步探索：验证 EHM 功能改善潜力

在明确恒河猴 EHM 与人类 EHM 的一致性后，研究团队进一步在裸鼠缺血再灌注（I/R）损伤模型中，初步验证 EHM 的可行性与功能改善效果。15 只裸鼠经 I/R 损伤构建心脏损伤模型 4 天后，被随机分为两组，分别植入存活的恒河猴 EHM（n=7）与致死照射的恒河猴 EHM（n=8），4 周后通过超声心动图评估心脏功能。数据显示，植入存活 EHM 的裸鼠，射血分数从基线的 47±4% 显著提升至 59±3%（P=0.0174），每搏输出量从 102±10μL 增加至 173±13μL（P=0.0016）；而植入致死照射 EHM 的裸鼠，心脏功能无显著改善。同时，组织病理学分析未发现存活 EHM 组存在残留多能干细胞及肿瘤形成， 这一结果初步证实，存活的 EHM 具备改善损伤心脏功能的潜力，且无明显安全隐患。

3. 健康恒河猴模型研究：确定 EHM 安全剂量与免疫方案

基于裸鼠模型的阳性结果，研究团队转向更贴近临床场景的健康恒河猴模型，旨在确定 EHM 的安全剂量、最优免疫抑制方案及移植物长期留存效果。14 只健康恒河猴被分为队列 1（1× EHM，4000 万细胞 / 千克，随访 3 个月）与队列 2（5× EHM，2000 万细胞 / 千克，随访 6 个月），并测试他克莫司单药、他克莫司 + 甲泼尼龙、环孢素 + 甲泼尼龙三种免疫抑制方案，通过 MRI 与组织病理学评估心壁厚度及移植物留存情况。结果显示：其一，EHM 对心壁的增厚作用呈剂量依赖性，5× EHM 组目标心壁增厚 4.5±0.6mm，显著高于 1× 组的 1.4±0.3mm（P<0.001）；其二，免疫抑制方案中，他克莫司（目标谷浓度 5-15ng/mL）联合甲泼尼龙（0.15mg/kg/ 天）的方案效果最优，可实现 EHM 长达 6 个月的留存，且停药后能诱导移植物可控排斥，而环孢素方案下 1 只动物出现自体移植物排斥；其三，安全性方面，14 只恒河猴均未观察到心律失常、肿瘤，仅 5 只出现剂量依赖性骨软骨细胞分化，且延长代谢筛选至 7 天可消除该现象。最终，研究确定 他克莫司 + 甲泼尼龙为最优免疫抑制方案，5× EHM 为安全最大剂量。

图2. 组织病理学特征与同种异体致敏反应

4. 慢性心衰恒河猴模型验证：证实 EHM 修复衰竭心脏的能力

在明确健康恒河猴中 EHM 的安全参数后，研究团队进一步在病理状态下的恒河猴模型中，验证 EHM 对衰竭心脏的结构修复与功能改善作用。19 只恒河猴通过 I/R 损伤构建慢性心衰模型，6 个月后随机分为 EHM 植入组（2×/5× 剂量）与对照组（有 / 无免疫抑制），随访 6 个月期间，通过 MRI 检测心壁厚度与射血分数，结合组织病理学与 MRI 验证血管化情况。结果表明：结构修复上，5× EHM 组目标心壁增厚 2.2±0.1mm，显著优于对照组的 - 0.03±0.07mm（P<0.00001）；功能改善上，3/6 EHM 植入猴的心壁收缩分数提升 21±0.2%（显著高于对照组的 0.6±3.3%），3/4 猴的射血分数提升 7±3%（P=0.0389）。

图3. 在慢性心力衰竭模型中，EHM同种异体移植物通过心肌再生改善局部及整体心功能

血管化方面，钆增强 MRI 及组织病理学证实，EHM 移植物毛细血管密度达 281±37 个 /mm²，与宿主心肌血管化水平匹配，可保障移植物长期存活。 这些数据充分说明，EHM 不仅能在健康心脏中安全留存，更能有效修复衰竭心脏的结构与功能。

图4. EHM同种异体移植物血管化与灌注的证据

5. 人类临床验证：实现从动物到人类的转化突破

经过多轮动物模型验证后，研究团队最终推进至人类临床试验，以验证 EHM 从动物到人类的临床转化可行性。研究纳入 1 名晚期心衰患者（NYHA III 级，射血分数 35%），为其植入 10× EHM（4 亿细胞），3 个月后患者因病情进展接受心脏移植，研究团队通过组织病理学、基因测序分析移植物留存与心肌再生情况。结果显示：EHM 移植物成功在患者心脏中留存，尽管移植物中心肌细胞面积（947±35μm²）小于宿主心肌细胞（3632±168μm²），但已形成规则的肌节结构；移植物区域毛细血管密度达 187±5 个 /mm²，实现局部血管化；患者术后病情稳定，射血分数提升至 39%，无心律失常等副作用，且未检测到供体特异性抗体。 这一结果首次在人类中证实 EHM 的心肌再生效果与安全性，为后续大规模临床试验奠定了关键基础。

图5. 人类心脏的心肌再生

该研究的研究意义体现在两个方面：第一个方面是确立了EHM 移植物的转化价值，恒河猴 iPS 细胞来源的 EHM 同种异体移植物， 在大动物模型中实现 “长期留存（6 个月）- 结构修复 - 功能改善” 的完整链条 ，且 无严重安全性问题（无心律失常、肿瘤） ，为人类临床应用提供核心实验依据。另一方面是 首次在人类晚期心衰患者中证实 EHM 的心肌再生效果 ，患者病情稳定且无严重副作用，验证 “从恒河猴到人类” 的转化可行性，直接支持 BioVAT-HF Phase 1/2 临床试验进一步推进，为晚期心衰再生治疗开辟新路径。

这项研究不仅解决了心肌再生领域 “留存 - 疗效 - 安全” 的三角难题，更搭建了从基础研究到临床应用的关键桥梁。未来，随着低免疫原性 EHM 构建、3D 打印 EHM 等技术的发展，心衰的 “再生治疗” 有望从临床试验走向常规临床应用，为千万心衰患者带来新希望。

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Engineered heart muscle allografts for heart repair in primates and humans. Nature. 2025 Mar;639(8054):503-511. doi: 10.1038/s41586-024-08463-0.

Epub 2025 Jan 29. PMID: 39880949; PMCID: PMC11903342.