敲除细胞助力癌症新兴治疗靶点NLRP3炎症小体研究

NLRP3敲除/点突变细胞助力PTEN促进NLRP3炎症小体激活作用机制研究

NLRP3敲除细胞助力揭示NLRP3在二氧化硅结晶颗粒诱导气道上皮细胞线粒体去极化和DNA损伤上的作用

敲除细胞助力巨噬细胞中NLRP3炎症小体驱动结直肠癌向肝脏转移作用研究

癌症新兴治疗靶点NLRP3炎症小体，源井KO细胞现货轻松助力！

NLRP3炎症小体是在细胞溶质中形成的大型胞内多聚体蛋白复合物，可因细胞内源性炎症免疫反应而产生。炎症小体的形成能够激活炎性蛋白酶Caspase-1，从而促进炎症细胞因子白细胞介素1β(IL-1β) 和IL-18的成熟和释放，引发炎症细胞死亡（细胞焦亡）。炎症是癌症的产生及恶化的主要标志，与癌症的发生存在强大联系，包括增殖、侵袭、血管生成和转移等方面。更重要的是，在肿瘤微环境中各种细胞炎症介导的炎症因子的释放对这些过程起着关键作用。在此过程中，由于NLRP3炎症小体是介导促炎细胞因子分泌的先天免疫中枢，因此它与其他细胞区室的交互作用在调节炎症反应中起主要作用。但目前发现NLRP3在肿瘤发展中的作用可能具有两面性——它对肿瘤的发生既有促进作用又有抑制作用。其抑制作用主要体现在结肠炎相关结直肠癌(CAC)中，而促进作用在其他形式的癌症中尤为明显，如胃癌和皮肤癌。下面让我们来认识NLRP3炎症小体在癌症研究上的进展。

图1、NLRP3炎症小体在癌症中的作用

PTEN促进化疗诱导的NLRP3炎症小体激活和抗肿瘤

PTEN是一种双特异性磷酸酶，常在人类癌症中发现其发生突变，它在肿瘤发生发展和肿瘤治疗中的缺失是影响肿瘤治疗效果的关键因素。2020年5月4日，由中国科学技术大学及复旦大学领衔的科研团队发现髓系细胞中的PTEN蛋白能通过促进NLRP3炎症小体活化提高化疗诱导的抗肿瘤免疫。

为在细胞水平上探究PTEN对炎症小体活化的影响，研究人员使用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建NLRP3-KO及NLRP3点突变（Y32E、T193E和T195E）的THP-1细胞，以模拟NLRP3去磷酸化过程，最终确定了PTEN通过诱导NLRP3酪氨酸32位点去磷酸化促进NLRP3炎症小体活化的作用机制。

图2、PTEN介导的NLRP3在3酪氨酸32位点去磷酸化对炎症小体活化至关重要

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二氧化硅结晶颗粒引起气道上皮细胞NLRP3介导的线粒体去极化和DNA损伤

可吸入的二氧化硅结晶颗粒容易引发肺癌。在一项研究中，科研人员以二氧化硅作为研究对象，发现其能引起NLRP3炎症小体的活化及线粒体去极化。进一步研究发现，通过干扰及敲除NLRP3可防止二氧化硅引发的线粒体去极化及DNA的损伤，而在NLRP3-KO细胞中过表达NLRP3基因可再次诱发此类损伤反应。这表明二氧化硅可诱导气道上皮细胞中DNA损伤和双链断裂，为可吸入性二氧化硅结晶颗粒诱发肺癌的作用机制提供直接证据，并揭露了NLRP3炎症小体在这一过程发挥的关键性作用。

图3、NLRP3对二氧化硅诱导的DNA损伤反应至关重要

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巨噬细胞中的NLRP3炎症小体驱动结直肠癌向肝脏转移

作为分布广泛的先天免疫效应物，NLRP3炎症小体影响许多癌症类型的发展，但其在结直肠癌（CRC）中的确切作用存在争议。研究者发现巨噬细胞（MΦ）标志物CD68及NLRP3在CRC组织中存在高表达现象，在深入研究后发现NLRP3炎症小体在MΦ–CRC细胞中处于被持续激活的状态，且会促进CRC细胞的侵袭与迁移。为探明NLRP3在CRC细胞扩散转移中扮演的作用，科研人员构建NLRP3-KO的SW480及LoVo细胞模型，发现阻断NLRP3信号传导会抑制体外CRC 细胞迁移能力。这一结论在NLRP3-KO的小鼠模型中也得到了验证。不仅如此，研究人员还发现NLRP3信号激活会提高CRC细胞迁移和侵袭能力。这一系列的实验结果为NLRP驱动CRC发展再添论据。

图4、NLRP3基因敲除抑制结直肠癌（CRC）细胞的转移

从上述案例中不难看出，不论是NLRP3的促进作用还是抑制作用对癌症肿瘤发生发展机制研究、药物靶点开发都有着重要意义，NLRP3或能成为癌症治疗的新靶点，对其影响癌症肿瘤发展的具体机制展开深入研究，有望为抗癌症肿瘤药物研发提供新的方向！

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[1] Huang Y, Wang H, Hao Y, et al. Myeloid PTEN promotes chemotherapy-induced NLRP3-inflammasome activation and antitumour immunity[J]. Nature Cell Biology, 2020, 22(6): 716-727.

[2] Wu R, Högberg J, Adner M, et al. Crystalline silica particles cause rapid NLRP3-dependent mitochondrial depolarization and DNA damage in airway epithelial cells[J]. Particle and fibre toxicology, 2020, 17(1): 1-20.

[3] Deng Q, Geng Y, Zhao L, et al. NLRP3 inflammasomes in macrophages drive colorectal cancer metastasis to the liver[J]. Cancer Letters, 2019, 442: 21-30.