胰腺癌治疗新思路——靶向USP8增强PD-L1免疫疗法敏感性！

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发布日期：2023年01月10日

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胰腺癌治疗新思路——靶向USP8增强PD-L1免疫疗法敏感性！

程序性死亡受体1（PD-1）的一个配体PD-L1是T细胞识别敌我的关键凭证。正常情况下，T细胞通过表面PD-1受体识别组织细胞上的PD-L1避免杀伤自身组织细胞，但有些肿瘤细胞表面也存在PD-L1——它们可以借助这张“绿卡”逃避免疫细胞的攻击，也就是我们所说的免疫逃逸。

想要阻止免疫逃逸最直接的方法就是阻断PD-1和PD-L1的结合，这种抑制策略具有广谱抗肿瘤性，已在乳腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种类型的癌症免疫治疗中获批，且该类型免疫抑制剂的应用大幅提高了患者5年生存率。但胰腺导管癌的肿瘤微环境有着很强的免疫抑制性，PD-1/PD-L1阻断法对胰腺导管癌的疗效不佳。

近日，浙江大学的白雪莉、梁廷波发现靶向泛素特异性蛋白酶8（USP8）能增加胰腺癌对PD-L1免疫疗法的敏感性，联用USP8抑制剂和PD-L1抑制剂可有效抑制胰腺肿瘤生长，并在Cell Death & Differentiation在线发表题为“Targeting ubiquitin-specific protease 8 sensitizes anti-programmed death-ligand 1 immunotherapy of pancreatic cancer”的研究论文，为胰腺癌治疗提供了新思路。

PD-L1受E3连接酶和去泛素化酶介导的泛素/蛋白酶体通路调控，提示PD-L1泛素化可能是降低肿瘤免疫抑制的突破口。该团队此前已证明抑制泛素-蛋白酶体途径介导的PD-L1降解将增强癌细胞的免疫逃逸能力，且发现USP22可以通过去泛素化增加PD-L1的稳定性从而帮助肝癌细胞的免疫逃逸，说明靶向去泛素化酶可能抑制癌细胞的免疫逃逸。

与USP22一样，USP8也是一种去泛素化酶，可以催化泛素分子的释放保护蛋白质免受降解，在细胞增殖、细胞周期、蛋白质表面定位等方面具有重要作用，且有许多研究表明其发生突变或表达上调会导致癌症发生、肿瘤迁移，不仅如此，USP8还对肺癌、胃癌、乳腺癌等多种类型肿瘤的多种信号通路产生影响，导致患者生存率低下。此前尚未有报道，USP8在胰腺癌中的作用，白雪莉、梁延波等人对此展开了研究。经生物信息学分析得出，与正常组织相比，USP8在胰腺癌组织中高表达（图1b），且临床胰腺癌患者的USP8表达与肿瘤-淋巴结转移阶段有着显著相关性，提示USP8可能是胰腺癌的潜在抗肿瘤免疫治疗靶点。

图1. USP8在胰腺癌肿瘤组织中高表达

进一步研究发现USP8的表达与多种已知的免疫抑制因子呈正相关。研究人员使用USP8敲低稳转KPC细胞进行小鼠原位成瘤，发现在免疫功能正常的小鼠中，USP8敲低KPC细胞成瘤比亲本KPC细胞成瘤的肿瘤要轻和小（图2a）。且经USP8敲低KPC细胞成瘤的免疫正常小鼠的生存期较亲本KPC细胞成瘤的免疫正常小鼠长。这些现象在免疫缺陷小鼠中是不存在的，说明USP8缺失发挥的抗肿瘤作用是免疫依赖性的。

为评估抑制USP8对胰腺癌肿瘤发生发展影响，研究人员对小鼠进行皮下注射DMSO或USP8特异性抑制剂预处理的胰腺癌细胞，发现USP8抑制剂预处理可以减少免疫功能正常小鼠的肿瘤发生（图2l）。不仅如此，对构建的胰腺癌肿瘤模型下小鼠进行给药处理发现，USP8抑制剂组的肿瘤大小、体积、重量都明显减小。说明USP8与胰腺癌肿瘤的发展、迁移、侵袭有关，是潜在的抗肿瘤免疫治疗靶点。

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图2. USP8的缺失能显著提高抗肿瘤免疫原性

不仅如此，他们还发现USP8表达与胰腺癌组织中的PD-L1表达呈正相关，USP8在PD-L1翻译后水平通过调节其泛素化水平对其进行调控，这一结果在应用USP8抑制剂后得到了再次验证——USP8抑制剂可以显著降低PD-L1水平。体内外实验结果表明USP8是通过抑制泛素-蛋白酶体途径介导的PD-L1降解来稳定胰腺癌细胞中的PD-L1水平的，这也意味着靶向USP8能抑制胰腺癌细胞免疫逃逸。

图3. USP8抑制泛素化介导的蛋白酶体对PD-L1的降解

研究人员对原位成瘤的小鼠进行了USP8抑制剂、PD-L1阻断剂联合使用，发现这样可以激活毒性T细胞、增强小鼠的抗肿瘤免疫原性，有效抑制肿瘤的生长和迁移。使用CRISPR/Cas9构建的Cd274敲除KPC细胞系进行细胞及小鼠层面研究发现，这种能引起抗肿瘤免疫的联合疗法依赖于PD-L1通路及CD8⁺ T细胞。